Steve Horvath at ARDD2026: Surrogate endpoints for veterinary geroprotector trials

Cette conférence d’ouverture de l’ARDD2026, prononcée par Steve Horvath, spécialiste renommé des horloges épigénétiques, porte sur l’utilisation de critères de substitution (surrogate endpoints) dans les essais de géroprotecteurs vétérinaires. Il commence par rappeler l’importance de tels critères pour accélérer les essais de longévité, soulignant que les animaux de compagnie, en particulier les chiens, offrent un contexte plus favorable que les humains en raison de leur durée de vie plus courte et d’un meilleur contrôle expérimental. Il cite une étude de 48 labradors ayant montré un effet bénéfique de la restriction calorique sur la longévité, mais note que cette étude a duré 14 ans, ce qui est incompatible avec les contraintes des biotechs. Il souligne que la FDA a désormais ouvert la voie à l’approbation conditionnelle de géroprotecteurs pour chiens, en s’appuyant sur des données de longévité et de santé. Il définit ensuite ce qu’est un véritable critère de substitution, en prenant l’exemple du LDL en cardiologie, et insiste sur la nécessité de collecter des échantillons biologiques lors des essais. Il propose les horloges de méthylation de l’ADN comme candidats idéaux, citant leur précision, leur stabilité, leur lien avec la mortalité, leur réactivité aux interventions (comme les agonistes GLP1), et leur conservation entre espèces. Il présente ensuite les travaux du consortium sur l’array de méthylation mammifère (Mammalian Methylation Array), qui a permis de générer des données sur plus de 15 000 échantillons et 348 espèces. Il détaille les horloges spécifiques canines construites avec Elaine Ostrander, montrant une précision élevée et l’absence d’effet de la race comme facteur confondant, en raison de l’utilisation de sites ultra-conservés. Il présente également des horloges pan-mammifères et leur capacité à détecter les effets de la restriction calorique dans l’étude canine, avec une détection sept ans avant les courbes de survie. Il aborde ensuite la question des races de chiens, en montrant des analyses de modules de co-méthylation qui suggèrent des influences subtiles. Il étend la discussion à d’autres modèles, comme les souris naines chez lesquelles les horloges épigénétiques capturent les effets de longévité, et mentionne un exemple hormonal : la castration chez les béliers, qui rajeunit l’âge épigénétique des oreilles. Il évoque les horloges organiques (comme celles de DunedinPACE chez l’humain) et propose de les étendre aux animaux de compagnie. Enfin, il insiste sur la nécessité de valider analytiquement ces horloges et de démontrer leur lien avec des résultats fonctionnels dans de nombreuses études interventionnelles. Il conclut que, bien que l’humain soit actuellement en tête en matière d’horloges épigénétiques, il serait plus logique de développer des critères de substitution validés d’abord chez les animaux de compagnie.